Die Gründung von Grosseto steht im Zusammenhang mit der Zerstörung von Roselle. Anfangs war es nur ein kleines befestigtes Dorf an der Straße, die von Pisa nach Rom führte. Als der Ort 1138 zum Bischofssitz ernannt wurde, spielte er eine zentrale Rolle in der Maremma.
In jener Zeit wurde mit dem Bau der Stadtmauer begonnen. Nachdem die Stadt zunächst im Besitz der Sienesen war, wurde sie 1599 von den Medici eingenommen. Ihre Bedeutung wuchs aufgrund der Grenzlage ihres Territoriums in der Toskana.
Um die Mitte des 18. Jahrhunderts begann man mit der Urbarmachung dieses Gebietes, das jedoch erst in den ersten achkriegsjahren vollständig trockengelegt werden konnte. Sehenswert ist die Stadtmauer mit Bastionen, die in der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts von den Medici errichtet wurde, wie auch das Stadtzentrum mit dem Domplatz. In der Umgebung lohnt ein Ausflug zu den Ruinen von Roselle, der etruskischen und später römischen Stadt, die von Vandalen geplündert und im 10. Jahrhundert dann von den Sarazenen zerstört wurde.